Ny indsigt: Hvorfor kun nogle bliver leversyge af den samme genetiske sygdom

Selvom omkring 2.500 danskere lever med den samme genetiske fejl, er det kun en mindre del, der udvikler alvorlig leversygdom. Hvorfor det sker – eller ikke sker – har længe været et åbent spørgsmål.

Nu har forskere fra Max Planck Institute of Biochemistry, Syddansk Universitet, Odense Universitetshospital og Universitetshospitalet i Aachen fundet nye svar.

De har undersøgt den arvelige sygdom alfa-1-antitrypsinmangel, hvor et defekt protein ophobes i leveren.

Nærmere en forståelse af årsagen

Ved at udskære enkelte celler fra levervæv med laser og analysere deres proteinindhold har forskerne kunnet se, hvilke skades- og forsvarsmekanismer levercellerne aktiverer som følge af proteinophobningen.

Det har givet dem et meget detaljeret indblik i, hvordan kroppen i nogle tilfælde formår at bremse sygdommen, inden den udvikler sig. Det bringer forskerholdet nærmere en forståelse af, hvorfor det kun er nogle med den genetiske fejl, som bliver leversyge.

– Vi har for første gang set, hvad der beskytter nogle patienter mod alvorlig leverskade – selvom de har præcis samme genetiske sygdom som andre, siger professor Aleksander Krag, professor og forskningsleder ved FLASH, Centre for Leverforskning og medforfatter på studiet.

– Vi har helt ned på det enkelte levercelle-niveau kunnet analysere, hvad der sker – det har givet os et helt unikt indblik i sygdommen, supplerer Katrine Thorhauge, læge, ph.d.-studerende og medforfatter.

En sygdom med mange forløb

Den arvelige sygdom hedder alfa-1-antitrypsinmangel og skyldes en fejl i genet SERPINA, som fører til ophobning af et defekt protein inde i levercellerne og samtidig proteinmangel i blodet. Hos nogle forårsager det skade på lever og lunger – hos andre gør det ikke.

Ved hjælp af ny teknologi kunne forskerne analysere ændringer i de enkelte leverceller. De opdagede bl.a., at nogle celler aktiverer en tidlig beskyttelsesreaktion, som kan forhindre leversygdommens udvikling.

– Vi kunne se, at patienter med fremskreden leversygdom ikke udviste den samme tidlige beskyttelsesrespons som patienter med mild sygdom, forklarer Florian Rosenberger, førsteforfatter og forsker ved Max Planck Institute of Biochemistry.

– Vi ved nu, at denne tidlige respons har en beskyttende effekt, og vi håber at kunne bruge den viden til at identificere patienter i risiko meget tidligere.

SDU-forskere bidrog med vigtig viden

Forskergruppen i Odense har foruden klinisk indsigt leveret vævsprøver fra patienter med mild leversygdom og dermed gjort det muligt at sammenligne både tidlige og sene stadier.

Leverbiopsierne blev analyseret af Sönke Detlefsen, professor ved Klinisk Institut (SDU) og overlæge ved Afdeling for Klinisk Patologi (OUH), der også er medforfatter. Han bestemte fibrosestadiet og graden af alfa-1-antitrypsinophobning ved hjælp af mikroskopi, histokemi og immunhistokemi. Udvalgte biopsier blev snitlagt, monteret på membraner og sendt til Max Planck Institute of Biochemistry.

– Det har været afgørende at have adgang til væv fra patienter, der trods den genetiske fejl ikke er blevet alvorligt syge. Det har givet os ny viden om, hvordan leveren forsøger at beskytte sig selv, siger Aleksander Krag.

Resultaterne er netop offentliggjort i det anerkendte tidsskrift Nature, og forskerne håber, at de kan bruges til at identificere patienterne, som vil blive alvorligt leversyge, tidligere – samt måske bidrage til udviklingen af medicinsk behandling.