Passion for kaotiske proteiner

Proteiner er nogle af kroppens vigtigste byggesten og styrer næsten alle biologiske processer. De fleste er funktionelle, dvs. de opfører sig forudsigeligt og passer deres arbejde med at holde kroppen kørende.

Men ikke alle proteiner opfører sig sådan. Nogle proteiner, de såkaldte ustrukturerede proteiner, er også vigtige for cellens funktioner, men de kan skifte tilstand – ja, de kan faktisk opføre sig temmelig kaotisk - , og i nogle af disse tilstande kan de forårsage skade. Disse ustrukturerede proteiner er biofysikeren Cagla Sahin optaget af at studere:

- De kan fx klumpe sig sammen. Nogle gange er det godt og udfylder vigtige funktioner, andre gange fører det til sygdom. Hvordan det foregår, vil jeg gerne undersøge.

Kræft, virusinfektioner og diabetes

Et eksempel på ustrukturerede proteiner, der i sammenklumpet tilstand kan forårsage sygdom, er de proteiner, der ses klumpe sig sammen i hjernevævet på fx patienter med den uhelbredelige hjernesygdom Alzheimer’s.

Klumperne opstår, fordi to forskellige slags proteiner i hjernen aflejrer sig i klumper i og mellem hjernens nerveceller. Her bliver proteinerne giftige og begynder at slå hjernecellerne ihjel.

Lignende klump-tilstande kædes også sammen med andre neurodegenerative sygdomme som Parkinsons, ALS og Huntingtons samt forskellige andre sygdomme, bl.a. kræft, virusinfektioner, type 2 diabetes og hornhinde-dystrofi.

- Men der findes altså også naturlige og funktionelle sammenklumpninger, som ikke forvolder skade. De er bl.a. involveret i dannelsen af langtidshukommelse, i dannelsen af edderkoppesilke og i dannelsen af pigment i huden, siger Cagla Sahin og fortsætter:

- Der er naturligt nok stor interesse for at studere de proteinstadier, som fører til sygdomme. Men jeg mener, at vi skal udbrede interessen til også at indbefatte de stadier, som proteinerne gennemgår, inden de klumper sammen. Hvis vi kan lære at forstå, hvad der foregår i de forudgående stadier, kan vi måske helt afværge, at sygdom opstår.

Hun peger på, at det stadig er uvist, hvad der foregår i en Alzheimerpatients hjerne:

- Vi ved faktisk ikke, om de skader, der opstår i en Alzheimerpatients hjerne, skyldes, at proteinerne klumper sammen, eller om skaden skyldes noget, der sker inden sammenklumpningen, altså allerede i et mellemstadie.

Den kaotiske opførsel

Derfor er det hendes forskningsambition at få mulighed for at kigge på, hvordan proteiner opfører sig i mellemstadierne. Det kan være fristende at kalde dem kaotiske, for der kan være flere forskellige mellemstadier, og proteinet kan skifte frem og tilbage mellem forskellige tilstande i de forskellige stadier.

Det foregår ikke nødvendigvis lineært, og der er ikke nødvendigvis noget slutstadie. I nogle af stadierne bliver proteinerne skadelige og fører til sygdom, i andre stadier er de fredelige og funktionelle.

- De kan antage mange forskellige fremtrædender. De er meget dynamiske! Nogle gange befinder et protein sig i en tilstand i millisekunder, så der kan være mange skift, forklarer Cagla Sahin.

Er måske alligevel ikke kroppens ballademagere

Man kan i sagens natur ikke stikke et mikroskop ind i en menneskekrop og kigge på proteiner igennem det. i stedet arbejder forskerne med at bygge miljøer i rør, som efterligner det miljø, som proteinerne befinder sig i i vores celler. Kunsten er at gøre miljøet så naturtro som muligt, så det skal indeholde alle de andre forskellige biomolekyler, der co-eksisterer med proteinerne i vores celler.

- Min ambition er at opbygge sådan et miljø. Hvis jeg så vil studere, hvordan et givent protein agerer i miljøet, når jeg udsætter det for forskellige påvirkninger, kan jeg mærke det op med selvlysende farver, og så kan jeg studere det i et mikroskop og se, hvordan det opfører sig – om det fx begynder at klumpe.

De senere årtiers forskning har kortlagt, at vi har overraskende mange ustrukturerede proteiner i kroppen. Det har fået forskere til at betvivle den ellers klassiske ide i molekylærbiologi; at ustrukturerede proteiner er nogle ballademagere i kroppen, alene fordi de er ustrukturerede og har tendens til at klumpe sig sammen. I dag ved man, at også de ustrukturerede proteiner er vigtige for cellens funktioner – og det begynder også at stå mere og mere klart, at selv de klumpede tilstande kan have vigtige funktioner.

Klumper i langtidshukommelsen

- Vi har så mange af de sammenklumpede tilstande, men vi ved ikke nødvendigvis, hvad deres formål og funktion er, siger Cagla Sahin.

Hun henviser til et nyere studie, der har afsløret, at nogle af de proteiner, der er med til at forme vores langtidshukommelse, er kendt for at danne klumper – som så opløses senere igen.

- Det minder jo meget om det, vi ser i neurodegenerative sygdomme. Men her er det ikke skadeligt, det er funktionelt. Og klumperne opløses igen. Så hvad er forskellen? Hvorfor er klumper nogle gange skadelige og nogle gange funktionelle?

Når patienten først er syg, kan det være for sent

Cagla Sahin er ikke alene om at være optaget af, hvad der sker med de ustrukturerede proteiner i mellemtilstandene. Både hun og andre forskere har påvist, hvordan ustrukturerede proteiner kan samle sig midlertidigt i dråbe-lignende strukturer, som ikke nødvendigvis er skadelige.

Selvom ustrukturerede proteiner kan opføre sig så kaotisk og mangfoldigt, at man skal passe på for ikke at miste overblikket, er det indsatsen værd at studere dem, mener hun:

- Det er vigtigt at finde ud af, hvordan proteinerne opfører sig, inden de klumper sig sammen og fører til sygdom. Når patienten først er syg, er det for sent. Hvis vi kan forstå den på proces, der går forud, kan vi gøre os bedre forhåbninger om at stoppe sygdommen i tide.