Tredobbelt målrettet behandling bremser vækst i prækliniske modeller af behandlingsresistent brystkræft
Dansk-australsk studie viser, at effekten af tredobbelt kombinationsbehandling afhænger af genetiske forandringer i tumorens signalveje.
Hormonreceptor-positiv (ER+) brystkræft er den hyppigste form for brystkræft i verden. Patienter med denne brystkræftform i fremskredent stadie får i dag en kombination af hormonbehandling og CDK4/6-hæmmere, som ofte bremser kræftens vækst. Men for de fleste patienter vil kræften på et tidspunkt udvikle behandlingsresistens og sygdommen udvikle sig igen.
Denne udvikling stiller både klinikere og forskere over for spørgsmålet: Hvordan kan man standse kræftens vækst nu, når den ikke længere reagerer på standardbehandling?
De vigtigste forskningsresultater
Forskere fra Syddansk Universitet (SDU) har sammen med australske samarbejdspartnere testet en række tredobbelte kombinationer af målrettet kræftmedicin i laboratoriemodeller af behandlingsresistent brystkræft. Alle disse lægemidler bliver allerede testet på patienter, men i ingen studier bliver lægemidlerne sammenlignet, så det er forsat uklart, hvilken kombination der er mest optimal for den enkelte patient. Det nye studie fra SDU er netop publiceret i det anerkendte tidsskrift Science Translational Medicine.
Tre spørgsmål til Carla L. Alves om studiet:
Hvad undersøger I i studiet? Vi undersøger, hvordan man kan standse hormonreceptor-positiv brystkræft – den hyppigste brystkræftform – når den ikke længere reagerer på standardbehandling som hormonterapi og CDK4/6-hæmmere. Det gør vi ved at afprøve nye tredobbelte lægemiddelkombinationer, der samtidig blokerer centrale overlevelsessignaler i kræftcellerne, herunder den vigtige PI3K/AKT/mTOR-signalvej.
Hvad er det vigtigste fund? Vi fandt, at den optimale behandling afhang af, om patientens tumor var muteret i PI3K/AKT/mTOR-signalvejen. For resistente brystkræfttumorer med mutationer i PIK3CA- eller AKT1-generne fandt vi, at lægemidlet gedatolisib var særdeles effektivt til at stoppe tumorvæksten. Derimod reagerede tumorer med tab af det beskyttende “bremse”-gen PTEN bedre på andre lægemidler, som hæmmer signalvejen på en anden måde.
Hvad kan resultaterne bruges til? Vores resultater peger på nye og lovende behandlingsstrategier, hvor valget af tredobbelt lægemiddelkombination styres af de individuelle genetiske forandringer i den enkelte patients brysttumor, hvilket kan hjælpe patienter, hvis kræft ikke responderer på standardbehandling.
En af de mest lovende kombinationer bestod af hormonterapi, CDK4/6-hæmmer og stoffet gedatolisib, der hæmmer to steder i den vigtige signalvej PI3K/AKT/mTOR i kræftcellen.
Kombinationen var særligt effektiv mod kræftceller der havde mutationer i generne PIK3CA eller AKT1. Til gengæld reagerede kræftceller med tab af PTEN bedre på andre kombinationsbehandlinger. PTEN er et gen der normalt bremser ukontrolleret cellevækst.
Relevans og perspektiv
– Vi fandt, at effekten af behandlingen i høj grad afhænger af tumorens genetiske profil. Det understreger, at én behandling ikke nødvendigvis passer til alle, og at fremtidens behandling bør tilpasses den enkelte patients tumor i endnu højere grad end i dag, siger Carla L. Alves, førsteforfatter og adjunkt ved SDU’s Cancer Research Unit.
Studiet viser, at mere individualiseret behandling – såkaldt præcisionsmedicin – kan være nødvendig for at holde sygdommen effektivt under kontrol, når den ikke længere responderer på de nuværende standardbehandlinger.
Metodebeskrivelse
Undersøgelsen er udført i kliniknære prækliniske modeller, herunder mus med patientens tumorer implanteret (PDX) og patient-tumor-afledte organoider (PDOs) – små tredimensionelle strukturer dyrket i laboratoriet fra patienters kræftvæv.
Om studiet:
Metode: Undersøgelsen er udført i kliniknære prækliniske modeller, herunder mus med patientens tumorer implanteret (PDX) og patient-tumor-afledte organoider (PDOs) – små tredimensionelle strukturer dyrket i laboratoriet fra patienters kræftvæv.
De forskellige modeller var genetisk undersøgt med fokus på mutationer i PIK3CA, AKT1 og PTEN. Behandlingseffekten blev vurderet gennem målinger af cellevækst, tumorskrumpning og signalaktivering i cellerne. Mekanismerne bag effekten blev desuden undersøgt med proteomanalyser og genekspressionsdata.
Funding: Studiet er støttet af Kræftens Bekæmpelse, Sygeforsikring Danmarks Sundhedsdonationer og Region Syddanmarks Forskningsråd.
De forskellige modeller var genetisk undersøgt med fokus på mutationer i PIK3CA, AKT1 og PTEN. Behandlingseffekten blev vurderet gennem målinger af cellevækst, tumorskrumpning og signalaktivering i cellerne. Mekanismerne bag effekten blev desuden undersøgt med proteomanalyser og genekspressionsdata.
Konklusion og fremtidsperspektiv
Studiet peger på, at den bedste behandling af fremskreden, behandlingsresistent brystkræft bør tage udgangspunkt i tumorens genetiske profil. Især kræftceller med mutationer i PIK3CA eller AKT1 reagerede i modellerne positivt på en kombination af hormonterapi, CDK4/6-hæmmer og stoffet gedatolisib, som hæmmer to centrale signalveje samtidig.
Sammenlignet med den allerede godkendte PI3K-hæmmer alpelisib viste gedatolisib i flere tilfælde en stærkere og mere langvarig effekt. Resultaterne er dog foreløbige og baseret på prækliniske modeller.
Indledende kliniske forsøg med gedatolisib i kombination med eksisterende behandlinger til patienter med brystkræft har vist lovende resultater og et internationalt fase 3-studie er i gang for endelig at afgøre, om gedatolisib i kombination med eksisterende behandlinger kan forbedre udsigterne for patienter, hvor standardbehandling ikke længere virker.
Finansiering og samarbejde
Studiet er udført i samarbejde mellem Syddansk Universitet, Odense Universitetshospital og australske læger og forskere ved Garvan Institute of Medical Research og St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australien.
Studiet er støttet af Kræftens Bekæmpelse, Sygeforsikring Danmarks Sundhedsdonationer og Region Syddanmarks Forskningsråd.
Studiets forskere og institutioner:
- Carla L. Alves, Cancer Research Unit, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
- Leena Karimi, Cancer Research Unit, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
- Mikkel G. Terp, Cancer Research Unit, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
- Mie K. Jakobsen, Cancer Research Unit, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
- Fiona H. Zhou, Garvan Institute of Medical Research og St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australien
- Benedetta Policastro, Cancer Research Unit, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
- Nikoline Nissen, Cancer Research Unit, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
- Lene E. Johansen, Cancer Research Unit, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
- Tina Ravnsborg, Institut for Biokemi og Molekylær Biologi, Syddansk Universitet
- Leila Eshraghi, Garvan Institute of Medical Research og St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australien
- Sana Tamboowala, Garvan Institute of Medical Research og St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australien
- Ole N. Jensen, Institut for Biokemi og Molekylær Biologi, Syddansk Universitet
- Elgene Lim, Garvan Institute of Medical Research og St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australien
- Henrik J. Ditzel, Cancer Research Unit, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet, Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, Klinisk Institut, Syddansk Universitet
Mød forskeren
Carla L. Alves er adjunkt SDU's Cancer Research Unit ved Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
Mød forskeren
Henrik J. Ditzel er professor ved SDU's Cancer Research Unit ved Institut for Molekylær Medicin og ved Forskningsenhed for Onkologi ved Klinisk Institut, Syddansk Universitet.