Forskere: Tid til en ny vej i kampen mod Alzheimer’s og lignende sygdomme

"Kill your darlings", siger vi, når en idé, der længe har været betragtet som lovende, ikke viser sig at være den løsning, vi håbede på.

Det er en vanskelig erkendelse, især når man som forsker har brugt årtier på at forfølge den samme hypotese. Men det er netop sådan en erkendelse, som et nyt videnskabeligt review lægger op til, når det gælder diagnosticering og behandling af de såkaldte protein-misfoldende sygdomme.

Denne gruppe af sygdomme inkluderer bl.a. Alzheimer’s sygdom, Parkinson’s sygdom, ALS, Huntington’s sygdom og type 2 diabetes. De opstår, når proteiner mister deres normale struktur, folder sig forkert og begynder at klumpe sammen. Det kan ske i forskellige organer.

Den egentlige drivkræft bag sygdommen?

Fælles for dem er, at der ophobes klumper af misfoldede proteiner i det syge væv. Få typer medicin er blevet udviklet med det formål at reducere eller fjerne sådanne ophobninger, men sådan behandling kan ”kun” lindre symptomer eller bremse udviklingen af sygdommen.

Det er endnu ikke lykkedes at udvikle effektive lægemidler, der kan forebygge eller kurere sygdommene. Der findes heller ingen metoder til at diagnosticere sygdommen tidligt, ej heller til at sætte ind med tidlig behandling.

Nu opfordrer forskere fra Syddansk Universitet og Kent State University i USA til, at forskningsfeltet flytter fokus væk fra ophobningerne og over til nogle langt mindre proteinstrukturer, som de mener, kan være de egentlige drivkræfter bag sygdomsudviklingen.

30 år med beskeden effekt

Forskerne deler deres status og pointer i et review i tidsskriftet Nature Reviews Chemistry: Targeting soluble misfolded oligomers in anti-amyloid research. Det kan findes her.

"I mere end 30 år har forskningen forsøgt at udvikle effektive behandlinger, men mange af dem fokuserer primært på symptombehandling og har kun beskeden effekt. Det er på tide at flytte fokus," siger lektor Chenguang Lou fra Institut for Fysik, Kemi og Farmaci.

De mindre proteinstrukturer, som forskerne henviser til, kaldes oligomerer. De dannes tidligt i sygdomsforløbet, længe før de store og synlige ophobninger opstår. Forskning inden for Alzheimers sygdom har allerede vist, at sådanne oligomerer kan forstyrre kommunikationen mellem nerveceller, udløse inflammation og bidrage til hukommelsestab og celledød.

Hvis konceptet virker

Vi får mere og mere viden, som udfordrer den traditionelle opfattelse af, at de store ophobninger er den primære drivkraft bag sygdommen”, siger Chenguang Lou.

Ifølge forfatterne kan ophobningerne i nogle tilfælde være et resultat af sygdomsprocessen snarere end dens egentlige drivkraft. De kan måske endda fungere som en slags lager for de mindre og mere skadelige oligomerer.

- Hvis konceptet virker, kan vi bevæge os fra at symptombehandle protein-misfoldende sygdomme til at gribe ind i de molekylære mekanismer, der faktisk driver sygdommen, siger Chenguang Lou.

Notorisk vanskelige at studere

Oligomererne er et lovende mål for fremtidige behandlinger, men de er også notorisk vanskelige at studere. De eksisterer kun i korte perioder, forekommer i meget lave koncentrationer og ændrer konstant størrelse og struktur. Mange af de traditionelle laboratoriemetoder kan enten ikke registrere dem eller risikerer at ændre dem under analysen.

Derfor efterlyser forskerne et tættere samarbejde på tværs af videnskabelige discipliner for at udvikle nye teknologier og metoder, der kan gøre det muligt både at forstå oligomererne bedre og på sigt ramme dem med nye lægemidler.

Siden 2021 har Chenguang Lou og hans kollega og medforfatter til review’et, professor Hanbin Mao fra Kent State University, arbejdet med netop dette område gennem et forskningsprojekt støttet af Lundbeck Fonden.

Inspiration til andre forskere

Deres ambition var at virkeliggøre såkaldt de novo design af oligomerer, altså kunstigt fremstillede versioner, som kan bruges til at forstå, hvordan oligomerer kan formes og udforske deres potentiale i nye lægemidler.

Gennem de seneste fem år er det lykkedes team’et at udvikle en ny metode og at producere de første succesfulde modeller. Nu håber de, at det nye review kan være med til at samle forskningsfeltet om en ny retning.

- Vi ønsker at highlighte oligomerernes betydning og inspirere til at investere tid, ressourcer og ekspertise. Kun gennem en fælles indsats har vi en chance for at udvikle mere kraftfulde diagnosticeringsværktøjer og opdage mere effektive kliniske løsninger, siger Chenguang Lou.