Odysseia Savvoulidou

Hvad er titlen på din afhandling?

Hydrogensulfid-signalering ved leversygdom: Fra metaboliske forstyrrelser til nye behandlingsmuligheder.

På hvilket institut og/eller i hvilken forskningsenhed har du skrevet din ph.d.?

Institut for Molekylær Medicin, Kardiovaskulær og Renal Forskning.

Hvem var din hovedvejleder?

Assist. Prof. Maria Peleli og Prof. Daniel F. J. Ketelhuth, SDU.

Hvilket spørgsmål ville du besvare med din afhandling?

Formålet med min ph.d.-afhandling var at undersøge betydningen af endogen hydrogensulfid (H₂S)-signalering for udviklingen og progressionen af leversygdom, mere specifikt metabolisk dysfunktionsassocieret steatotisk leversygdom (MASLD).

Derudover ønskede jeg at opnå indsigt i, hvorvidt reguleringen af H₂S-biosyntesen kan udgøre en terapeutisk strategi til behandlingen af sygdommen. I denne sammenhæng undersøgte jeg betydningen af H₂S-producerende enzymer for opretholdelsen af leverens og blodkarrenes homeostase under MASLD.

Derudover undersøgte jeg om en øgning eller genoprettelse af H₂S-signaleringen kan beskytte mod metabolisk dysfunktion, inflammation og fibrose i leveren samt bevare funktionen af leverens sinusoidale endotelceller (LSEC'er).

Hvad fandt du ud af?

Mine studier viste, at endogen H₂S-signalering spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af leverens og blodkarrenes homeostase under MASLD. Vores resultater viste, at de to vigtigste H₂S-producerende enzymer, 3-mercaptopyruvat-svovltransferase (MPST) og cystathionin-γ-lyase (CTH), har både forskellige og komplementære roller i sygdommens progression.

Overekspression af MPST specifikt i hepatocytter øgede leverens H₂S-produktion, forbedrede leverens lipidmetabolisme og reducerede inflammation, makrofaginfiltration og fibrose i en eksperimentel MASLD-model. Desuden fandt jeg, at CTH-afledt H₂S er vigtigt for at opretholde leverens LSEC'ers homeostase. Nedsat aktivitet i CTH/H₂S-signalvejen forværrede endoteldysfunktion som følge af lipotoksicitet, mens genoprettelse af H₂S-biotilgængeligheden delvist forbedrede endotelintegriteten og den angiogene kapacitet.

Samlet set understøtter mine resultater en beskyttende rolle for endogen H₂S-signalering ved MASLD og tyder på, at målrettet regulering af H₂S-producerende signalveje kan udgøre en potentiel terapeutisk strategi til at begrænse lever- og karrelateret dysfunktion samt sygdommens generelle udvikling.

Hvordan gjorde du det?

Mit ph.d.-projekt kombinerede eksperimentelle tilgange ved hjælp af dyremodeller og cellulære modelsystemer. I dyreforsøg blev MASLD induceret hos mus ved hjælp af en særlig kost, og en levermålrettet viral vektor blev anvendt til specifikt at øge genudtrykket af MPST i leveren. Dette gjorde det muligt at undersøge effekten både før og efter sygdommens udvikling. Leverens metabolisme, lipidsammensætningen, inflammation og fibrose blev vurderet ved hjælp af molekylære, biokemiske, histologiske og lipidomiske analyser.

For at undersøge betydningen af CTH-afledt H₂S for LSEC-funktionen anvendte jeg humane LSEC'er og primære LSEC'er fra mus, som blev udsat for lipider i cellekultur for at efterligne lipotoksiske forhold. Dette blev kombineret med farmakologisk hæmning og genetisk deletion af CTH. Derudover anvendte jeg H₂S-donorer til at undersøge, om genoprettelse af H₂S-tilgængeligheden kunne forbedre endoteldysfunktionen.

Hvordan kan din forskning bruges (i klinikken, samfundet etc.)?

Min forskning bidrager med ny indsigt i, hvordan ændret H₂S-signalering bidrager til MASLD, og den har identificeret MPST og CTH som potentielle terapeutiske mål, hvis regulering kan bidrage til at forebygge eller bremse sygdommens progression. På baggrund af dette terapeutiske koncept har vi indsendt en patentansøgning, og vores forskningsgruppe vil fortsætte arbejdet med at videreudvikle denne metode med det langsigtede mål at nå frem til kliniske studier.

Hvis denne tilgang viser sig at være effektiv, kan den bidrage til udviklingen af nye behandlingsmuligheder og være med til at reducere den stigende kliniske og samfundsmæssige byrde, som MASLD medfører.