Baggrund
Epigenetik er den biologiske information, som fortæller, hvad en celle skal blive til og hvilken opgave den skal udføre. Alle celler i mennesket indeholder en kopi af det samme DNA; men nogle celler bliver til hudceller og andre til eksempelvis hjerneceller. Epigenetikken afgør hvilke DNA-sekvenser, som skal bruges for den enkelte celle, og hvilke dele, som ikke skal bruges; men den ændrer ikke på selve DNA-koden. Denne epigenetiske kontrol med “funktionen af cellens DNA” kan ændre sig og er påvirket af de miljø-faktorer, man udsættes for gennem livet.
Det er nu muligt at observere dele af menneskers epigenetik og man kan eksempelvis ret let alene ud fra epigenetiske målinger se, om man er ryger (kaldet methyleringsgrad af visse områder på DNA). Den epigenetiske ændring vil indikere, hvad der sker i mennesket ved rygning og formålet hermed vil være en bedre indsigt i disse påvirkninger og reaktioner. Man vil tilsvarende ved at se på ændringer i menneskers epigenetik kunne forbedre forståelsen af, hvorfor nogle lever længere end andre – altså forsøge at forklare variation i livslængde.
Fund
Ved at observere epigenetik i tvillingepar kan det undersøges, hvorvidt forskelle i de epigenetiske profiler ved en given alder kan fortælle noget om forskel i senere alder ved død. Vi ved allerede at tvillinger er velegnede for sådanne studier, idet de er repræsentative for hele befolkningen (Hjelmborg et al. 2019) og vi ved også fra andre studier af tvillinger, at der eksisterer genetiske årsager til forskelle i livslængde (Hjelmborg et al. 2006), men det er en større opgave at identificere disse.
Der vil typisk være målt som minimum en halv million epigenetiske områder i hvert individ, hvor hvert område kan have relation til livslængde. Det er ingen sag for en computer at løbe alle områderne igennem og for hvert sted analysere, hvor sandsynligt forskellene i epigenetisk methyleringsgrad for tvillingeparrene svarer til forskelle i tid til død (det kaldes for biostatistisk overlevelsesanalyse); men der vil være rigtigt mange af de godt en halv million steder, som blot udviser en tendens til at matche i forskel uden at have nogen biologisk betydning for alder ved død. Der vil også være mange områder, som er forbundne og det vil sige, at de i fælleskab påvirker udfaldet - så man er nødt til at studere dem samtidigt for bedre at kunne finde dem, i stedet for blot at lede efter dem hver for sig.
I ovennævnte studie af tvillinger er disse emner for identifikation af områder af betydning studeret med moderne biostatistiske metoder. Heri indgår analyse af, hvorledes mange observationer i det enkelte individ kan relateres til et udfald, alder ved død og hvor tvillingepar spiller en helt afgørende rolle i søgningen efter områder af betydning. I studiet findes et antal epigenetiske områder som sandsynligvis er relaterede, enkelte af disse er også fundet i andre studier og der angives også en fælles sammensætning af områder, som fælles set kan relateres til alder ved død – en såkaldt biologisk markør for dette. Men hvad vil det sige at kunne udtale sig om livslængde ud fra en biologisk markør?
Vi ved eksempelvis at i middel vil kvinder leve længere end mænd, så køn er en biologisk markør – en markør med endog betydelig variation og individuel prædiktion af livslængde baseret herpå er ikke brugbart - men den underliggende faktorer til årsagen kan studeres ud fra denne markør. Tilsvarende vil yngre mennesker i middel lever længere end ældre på et givet tidspunkt, så alder er også en biologisk markør.
Vil den fundne epigenetiske markør diskriminere bedre i livslængde end hvis man blot kender både køn og alder fra det pågældende måle-tidspunkt og frem i tid? Dette er anskueliggjort i figur 1a nedenfor.
Figur 1: Diskriminationsevne for levetid baseret på epigenetisk biomarkør, alder og køn. Danske data i figur 1a og uafhængige svenske data i figur 1b herunder.
I figur 1a ses to kurver for diskriminationsevne for livslængde, en kurve hvis køn og alder og epigenetisk biomarkør forslået i artiklen kendes på måletidspunktet og en kurve, hvis blot alder og køn alene er kendte. Diskriminationsevne vil sige, at kunne svare på følgende spørgsmål: Hvis to individer vælges tilfældigt fra stikprøven hvor den ene, person 1 lever længere end den anden, person 2, hvad er da chancen for, at biomarkøren også finder at person 1 lever længere end person 2? De to kurver i figur 1a viser netop denne sandsynlighed opnået for studiet af en stikprøve af danske tvillinger. Kurverne fortæller altså om, hvor godt der kan skelnes i livslængde imellem to tilfældigt valgte personer og yderligere, hvorledes denne evne ændrer sig fra tidspunktet, hvor biomarkøren blev målt. Figur 1a antyder, at biomarkøren giver en forbedring, altså, at den kan indeholde vigtig information for sammenhængen. Hvis de to kurver fra samme stikprøve reelt er ens, så ville den observerede forskel være af yderst sjælden og ganske usandsynlig (dette fortælles bl.a. af de stiplede linjer i figuren).
Men kan vi nu sige, at vi blot kan forudsige levetid ud fra epigenetiske målinger? Bedre end alder og køn ved tidspunktet ved målingen? Svaret er ”Nej”.
I figur 1b ses de samme to kurver som i figur 1a, men nu opnået for en tilfældigt valgt stikprøve af svenske tvillinger. De to kurver ligger ”oven på hinanden” og der antydes ingen forbedring i forhold til blot at kende et individs køn og alder ved observationstidspunktet. Det betyder, at den fundne biomarkør ikke har betydning i en anden uafhængig stikprøve (den svenske), men blot viser en forskel i den samme stikprøve (den danske), hvorfra den blev konstrueret. Selvom der i konstruktionen blev forsøgt taget højde for netop dette, så består biomarkøren ikke den uafhængige validering af denne - og det samme mønster ses ved en uafhængig validering i en tredje stikprøve.
Konklusion
Der peges på epigenetiske områder, som foreslås at være associeret til livslængde. Enkelte af disse områder er også set i andre uafhængige studier og disse områders funktion gør en sådan virkning plausibel. Det har dog ikke været muligt at konstruere en biologisk markør for livslængde på baggrund af data, som uafhængigt valideres i andre stikprøver. Den uafhængige validering er yderst vigtig for sådanne studier, som forsøger at kombinere en meget stor mængde information målt i hvert individ.
DNA Methylation and All-Cause Mortality in Middle-Aged and Elderly Danish Twins
Anne Marie Svane, Mette Sørensen, Qihua Tan, Juulia Jylhävä, Nancy L Pedersen, Sara Hägg, Kaare Christensen, Jacob B Hjelmborg et al.
Genes, 2018