Koblingen mellem osteoklaster og osteoblaster

Dette projekt er en del af Neha Sharmas forskning

Indledning

Aldersrelateret knogletab hos mennesker sætter dem ofte i fare for skrøbelige frakturer. Denne tilstand er kendt som osteoporose og er karakteriseret ved en systemisk forringelse af knoglemassen, nedbrydning af knoglevæv og forstyrrelse af knoglemikroarkitekturen. Det anslås, at ca. 500.000 mennesker over 50 år lider af osteoporose i Danmark, og at det koster sundhedsvæsenet ca. 9 milliarder kroner. Det er en tavs sygdom, som ofte først bliver diagnosticeret, når patienten har fået et brud. En ubalance i knoglehomeostasen forårsaget af en systematisk stigning i den osteoklastiske knoglenedbrydningsproces sammenlignet med den osteoblastiske knogledannelsesproces er ansvarlig for sygdommen.

Baggrund
Det bånd, hvorigennem osteoklaster og osteoblaster afbalancerer deres aktiviteter, er kendt som »kobling«. De fleste osteoporotiske behandlinger som denosumab og bisfosfonater er kun rettet mod osteoklaster og er antiresorptive i deres virkemåde. Mens disse lægemidler er effektive til at forhindre knogletab hos nogle patienter, er der en betydelig undergruppe af patienter, som ikke har gavn af antiresorptive behandlinger. Disse patienter mister knoglemasse i et alarmerende tempo, og der er mangel på kobling, hvilket resulterer i begrænset knogledannelse. Derfor er der stor interesse for at identificere denne undergruppe af patienter, som har brug for øjeblikkelig hjælp. Samtidig er der også et presserende behov for at identificere mekanistiske mål, der er funktionelle hos disse patienter, og som forårsager udviklingen af aggressiv osteoporose og adskiller dem fra den anden ikke-aggressive form for osteoporose. 
Osteoklaster har primært været kendt for deres rolle som resorptive agenter i knogleombygningsprocessen. Ny forskning tyder på, at ikke alle osteoklaster er ens, men faktisk kan have forskellige funktioner såsom immunmodulation, stimulering af angiogenese, knogledannelse via kobling med osteoblaster og så videre. Vores seneste litteratur tyder på, at osteoklasternes funktioner påvirkes af flere faktorer som alder, overgangsalder, rygeadfærd og terapeutisk indflydelse som f.eks. bisfosfonatfølsomhed. Disse ændringer i adfærd blev manifesteret som observerbar adfærd på knogler i en in vitro-opstilling. Derudover bemærkede vi også, at monocytter fra blodprøver fra forskellige donorer bevarede deres 'hukommelse' om alder, menopausal status og bisfosfonatbehandling og opretholdt deres adfærd i en in vitro-situation. Vi bemærkede også, at DNA-methyleringsniveauerne for gener som promotoren TM7SFR blev methyleret i mindre grad hos ældre kvinder sammenlignet med yngre kvinder. Vores forskning tyder på, at monocytter 'omprogrammeres', når donorer ældes eller kommer i overgangsalderen, og at den ændrede osteoklastadfærd kan formidles via DNA-methylering. 

Det aktuelle projekt
Vi mener, at nøglen til behandling af osteoporose ligger i at forstå fordelingen af funktioner i osteoklastpopulationen, således at funktioner som knogleresorption kan målrettes uden at påvirke knogledannelsesprocesserne. Identificering af specifikke terapeutiske mål vil hjælpe med at forhindre patologisk knogletab uden at forringe andre vigtige osteoklastfunktioner.

Formål
Vi ønsker at identificere mekanismen bag, at nogle patienter udvikler en mere aggressiv og invasiv form for osteoporose end andre. For at teste dette har vi følgende hypotese: 
Hypotese 1: Evaluere, om forskellig osteoklast-resorptiv adfærd (korrelerer med alder eller osteoporose) påvirker koblingen mellem knogleresorption og -dannelse in vitro og in vivo. 
Hypotese 2: Evaluer, om donorernes DNA-methyleringsprofil kan forudsige: osteoklasternes aktivitet in vitro, osteoklasternes aktivitet in vivo, osteoblasternes aktivitet in vitro og osteoblasternes aktivitet in vivo.