Farmkogenetiske aspekter af død forårsaget af heroin og metadon forgiftning
af Dorte Christoffersen, cand.scient., Senior retskemiker
Projektet udføres under det Sundhedsvidenskabelige Fakultet ved Retsmedicinsk Institut og ved Institut for Sundhedstjenesteforskning i tilknytning til forskningsenheden for Klinisk Farmakologi. Professor, overlæge, dr.med. Kim Brøsen fungerer som hovedvejleder. Medvejledere: Professor, dr.med. Jørgen L. Thomsen, Retsmedicinsk Institut, SDU, Overlæge ph.d. Per Damkier, IST, Forskningsenheden for Klinisk Farmakologi, SDU, cand.scient, ph.d. adjunkt Charlotte Brasch Andersen, IST, Forskningsenheden for Klinisk Farmakologi, SDU.
Baggrund
I Danmark dør godt 200 narkomaner årligt på grund af forgiftning med heroin eller metadon. Misbrug er for de fleste en kronisk uhelbredelig tilstand med en betydelig overdødelighed, sygelighed og i enhver henseende reduceret livskvalitet. Narkotikaafvænning med metadon, buprenorfin eller heroin i kombination med psykologisk og social støtte og sundhedsfaglig rådgivning og behandling har vist sig at reducere kriminaliteten betydeligt, men er samtidig skyld i et betydeligt antal dødsfald. Morfin og metadons virkninger udviser betydelige intra-og interindividuelle variationer både som analgetika og ved misbrug. Det skyldes et samspil imellem de gener, miljøfaktorer og værtsfaktorer, som regulerer stoffernes farmakokinetik og farmakodynamik i kombination med forskelle i smerteintensitet og forskelle i opfattelse af smerte. Vores viden om, hvorfor nogle bliver misbrugere, mens andre ikke gør det, hvorfor nogle misbrugere dør af morfin- eller metadonforgiftning, mens andre ikke gør det, og hvorfor substitutionsbehandling med metadon, buprenorophin eller heroin har effekt hos nogle men ikke alle misbrugere er ufuldstændig. I dette studie fokuseres der på genetiske faktorer i lægemiddelnedbrydende enzymer, transportproteiner og receptorer for de to stoffer.
Formål
At undersøge om bestemte genetiske varianter hos narkomaner giver øget risiko for at dø af en overdosis med enten morfin eller metadon eller kombinationen. Ved at inkludere en kontrol gruppe af raske forsøgspersoner undersøges om en eventuel ændret gensammensætning blandt de døde narkomaner er et udtryk for en genetisk risiko for at dø af overdosis.
Metode
I perioden 2009-12 undersøges blod og DNA hos 400 afdøde narkomaner, hvor dødsårsagen er forgiftning. Som kontrolpersoner undersøges 400 raske frivillige forsøgspersoner samt 400 narkomaner, som er i substitutionsbehandling med metadon/buprenorfin ved Rusmiddelcenter, Fyn. Hos disse tre grupper undersøges for relevante enkeltnukleotid polymorfier, (Single Nucleotide Polymorphisms ~ SNPs).
Heroin omdannes i organismen til morfin, og blodkoncentrationerne af morfin og metabolitten morfin-6-glukuronid, og blodkoncentrationerne af de to enantiomere af metadon, (R)-metadon og (S)-metadon måles hos alle 2 x 400 narkomaner. Der foretages sammenligning mellem SNP hyppighederne af relevante kandidatgener blandt de døde narkomaner med de levende narkomaner og med de raske forsøgspersoner. Endvidere sammenlignes blodkoncentrationerne af morfin, (R)- og (S)-metadon blandt de døde og de levende narkomaner.
Konklusion
Studiet vil på længere sigt kunne danne grundlag for udvikling af en gentest med henblik på behandlingsvalg ved agonist substitutionsbehandling af narkomaner eller ved anvendelse af metadon og morfin mod smerter.