Forskere på sporet af ny fedmemedicin

Fedme og diabetes er blandt de hurtigst voksende sundhedsproblemer i verden, og jagten på en pille, der kan bekæmpe fedmen, er intens. Nu præsenterer et dansk/britisk forskerhold et nyt, smart værktøj, der kan fremskynde jagten. Vi er nu et skridt nærmere en pille mod fedme.

Næsten 30 pct. af verdens befolkning er overvægtige eller decideret fede, og videnskaben bruger mange ressourcer på at undersøge årsagerne. Én årsag er, at kroppen har en række funktioner, der afgør, om vi bliver overvægtige eller ej: Fx styrer hormoner vores appetit og kroppens optagelse af ​mad.

Med udgangspunkt i overvægtens fysiologiske årsager har forskere i de senere år forsøgt at finde en medicinsk behandling af fedme. En måde, der har tiltrukket sig videnskabelig interesse, er at arbejde med et særligt protein, som kan stimulere forskellige fysiologiske aktiviteter såsom produktionen af appetitkontrollerende hormoner og hormoner, der styrer energioptag.

Dette særlige protein findes i cellemembraner i tarm-, fedt- og immunceller, og det kaldes FFA4. Proteinet aktiveres af langkædede frie fedtsyrer, der frigøres fra fødevarer - fx omega-3 fedtsyrer. Aktiveringen frigiver hormoner, der hæmmer vores appetit og regulerer sukkerniveauet i blodet.

"I nogle mennesker er dette protein ikke aktiveret, og de har en meget højere risiko for at blive overvægtige", forklarer postdoc Bharat Shimpukade fra Institut for Fysik, Kemi og Farmaci ved Syddansk Universitet.

Sammen med professor Trond Ulven fra samme institut og kolleger fra University of Glasgow er han medforfatter til en ny videnskabelig artikel om emnet i "The Journal of Biological Chemistry".

"Vi vil gerne finde ud af, hvordan vi kan aktivere dette protein, fordi det kan hjælpe os til at udvikle et lægemiddel mod fedme og diabetes," siger Bharat Shimpukade.

Det gælder om at finde det helt rigtige molekyle

 

En meget vigtig og vanskelig opgave er at finde det rigtige molekyle: Det skal kunne optages i kroppen og aktivere proteinet uden at påvirke andre processer, der kan give bivirkninger.

"Men vi kan skabe et næsten uendeligt antal mulige molekyler, som alle kan testes – dertil kommer, at det er meget tidskrævende at teste tilfældige molekyler for deres mulige evne til at aktivere dette særlige protein", forklarer Bharat Shimpukade.

Opgaven kan derfor tage flere års omstændige eksperimenter i laboratoriet. Men takket være det nye værktøj kan dette nu gøres meget mere effektivt.

"Vi har udviklet en computermodel af proteinet FFA4, der kan hjælpe os med at vælge og skabe de rigtige molekyler til testning i laboratoriet. Computermodellen kan vise, hvilke molekyler, der kan binde til proteinet. På denne måde kan vi nu teste tusinder af molekyler på meget kort tid, og det vil fremskynde processen med at finde de rigtige molekyler, der kan videreudvikles til effektive lægemidler mod fedme eller diabetes”, siger Bharat Shimpukade om modellen, der er blevet bekræftet og justeret af detaljerede eksperimentelle studier.

I 2012 opdagede det samme forskerhold det første molekyle, der kan aktivere FFA4. Det er i dag en vigtig del af arbejdet med at studere funktioner af proteinet.

"Molekylet er godt til at aktivere proteinet. Men vi kan ikke bruge det som et lægemiddel til en patient, da det ikke er stabilt nok i kroppen. Vi har brug for et mere vandopløseligt molekyle med en højere stabilitet: Det må ikke nedbrydes i kroppen, før det har udført sin opgave. På den anden side skal det heller ikke blive i kroppen for evigt”.

Bharat Shimpukade har nu sat sig for at finde lige præcis det molekyle, der aktiverer proteinet på alle de rigtige måder og bliver i kroppen i den nødvendige tid. Og selvfølgelig bruger han den nye model.

Om studiet

Dette er den første detaljerede undersøgelse af proteinet FFA4s såkaldte bindingslomme. Grundlaget for forskernes computermodel var tre typer studier: Molekylær modellering, eksperimentelle mutationer af proteinet og undersøgelser af, hvordan forskellige molekyler interagerer med det. Det eksperimentelle arbejde med at lave proteinmutanter og teste molekyler blev udført på University of Glasgow, mens proteinanalysen samt design og syntese af de aktiverende molekyler blev udført på Syddansk Universitet.
FFA4 er et receptorprotein, tidligere kendt som GPR120, der aktiveres af langkædede fedtsyrer, og det har modtaget betydelig interesse for at kunne indgå i behandlingen af ​​fedme, diabetes og relaterede stofskiftesygdomme. Når FFA4 er aktiveret, starter en række potentielt gavnlige biologiske virkninger såsom: Stimulering af fødeoptagelse gennem tarmene, hæmning af appetitregulerende hormoner, stimulering af fedtcellers glukoseoptagelse, fremme af bugspytkirtelcellers overlevelse samt forbedring af insulinfølsomhed.

 

Om fedme

 

  • Næsten 30 procent af verdens befolkning er overvægtige eller fede.
  • Ingen lande har reduceret deres fedme niveau i 33 år.
  • Højeste stigninger ses i Tonga, Samoa, Kiribati, Kuwait, Libyen og Qatar.

 

Flere fedme data i The Lancet

 

Ref: J Biol Chem. 2014 May 24. pii: jbc.M114.561449. [Epub ahead of print] The molecular basis of ligand interaction at free fatty acid receptor 4 (FFA4/GPR120). Hudson BD, Shimpukade B, Milligan G, Ulven T.

 

Foto: Colourbox.

Vi samler statistik ved hjælp af cookies for at forbedre brugeroplevelsen. Læs mere om cookies

Acceptér cookies