På baggrund af en stigende pladsmangel på lægestudierne i København og Århus besluttede Folketinget i 1962 at oprette et lægevidenskabeligt fakultet i Odense. Initiativet kom fra medicinerne i København og Aarhus, der ikke ønskede yderligere udvidelser, men en aflastning.
En kreds af sønderjyske amts- og kommunalpolitikere foreslog at lægge det nye universitet i Haderslev, men regeringen valgte at lægge landets tredje universitet i landets tredjestørste by: Odense. To år senere ændredes det til at omfatte et ”helt” universitet med fire fakulteter (dog ikke de fire klassiske, idet teologien aldrig er kommet til Odense, og da Juridisk Institut blev oprettet, blev det en del af Det samfundsvidenskabelige Fakultet). I 1966 kunne landets tredje universitet slå dørene op, ganske vist til lånte lokaler i Odense Teknikums bygninger på Niels Bohrs Allé. Herfra flyttede universitetet til et midlertidigt byggeri og derfra videre til det nuværende og fortsat voksende bygningskompleks på Campusvej, mens lægestudiet blev placeret på J.B. Winsløws Vej i tilknytning til Odense Universitetshospital.
Syddansk Universitet blev skabt i 1998 ved en fusion af Odense Universitet med Handelshøjskole Syd-Ingeniørhøjskole Syd og Sydjysk Universitetscenter. Handelshøjskole Syd blev grundlagt i 1984 med afdelinger i Esbjerg, Varde og Kolding, og i 1997 blev denne institution fusioneret med Ingeniørhøjskolen Sønderborg Teknikum, der var noget ældre som selvstændig institution, nemlig fra 1963. Sydjysk Universitetscenter var en ren forskningsinstitution, der blev grundlagt i 1973 og placeret i Esbjerg, landets femtestørste by. Skabelsen af Syddansk Universitet i 1998 var således et vigtigt skridt mod en samling af videregående uddannelsesinstitutioner i Syddanmark. Dannelsen af University Colleges kan ses som en parallel institutionshistorisk udvikling. I 2005 blev Institut for Grænseregionsforskning i Sønderborg en del af Syddansk Universitet, og i 2006 blev Ingeniørhøjskolen Odense Teknikum, der skriver sin historie tilbage til 1905, optaget og omdannet til det femte fakultet på Syddansk Universitet: Det tekniske Fakultet. I 2006 indfusioneredes også Handelshøjskolecentret i Slagelse, og i 2007 blev Statens Institut for Folkesundhed i København en afdeling under Syddansk Universitet.
I dag foregår undervisningen og forskningen på Syddansk Universitet på denne komplekse institutionshistoriske baggrund på seks campusser i Odense, Sønderborg, Kolding, Esbjerg, Slagelse og København, og på alle adresserne er der i årenes løb bygget om og til.
