Genetiske og molekylærbiologiske faktorer af betydning for aldring og lang levetid hos mennesket
Omkring 25 % af variationen i menneskets levetid skyldes genetiske faktorer. Genernes effekt på levetid er minimal indtil omkring 60 års alderen og er mest udtalt fra 85 års alderen. For at opnå en bedre forståelse af geners betydning for aldringsprocessen og for levetid kan meget gamle individer derfor benyttes som studiepopulation. Undersøgelser af variationen i gensekvenser hos disse individer og molekylærbiologiske studier af den biologiske konsekvens af variationerne kan således forventes at bidrage til belyse den genetiske variations betydning for aldringsprocessen og levetid.
Formål
Delprojekt 1: At identificere genvariationer med betydning for aldringsprocessen (den kognitive og funktionelle kapacitet hos de ældre og forekomsten af aldersrelaterede sygdomme) og at identificere genvariationer med betydning for ekstrem levealder.
Delprojekt 2: Via molekylærbiologiske og biokemiske studier at undersøge den biologiske konsekvens af udvalgte genvariationer.
Materiale
Delprojekt 1: Identificeringen af genvariationer med betydning for aldringsprocessen og ekstrem levealder udføres på to måder: via et longitudinelt studie og via et tværsnitsstudie. Førstnævnte baseres på kohortedata og DNA fra individer fra 1905 kohorten (1600 individer), som er en kohorte bestående af alle individer født i Danmark i 1905 og værende i live i 1998. Til tværsnitsstudiet inkluderes yderligere 800 yngre kontrol-individer i alderen 65-80 år. Disse individer er udvalgt fra Det danske tvillingeregister.
Kandidatgenerne vil hovedsageligt være gener involveret i insulin metabolisme, DNA reparation og oxidativt stress, da disse biologiske processer formentligt har en udtalt betydning for aldringsprocessen og for levetid. Generne udvælges på basis af litteratursøgninger: dvs. gener, som er blevet identificeret som værende associeret med aldring, aldersrelaterede sygdomme (så som demens, Alzheimers sygdom, diabetes type II, cancer eller myokardie infarkt) og/eller ekstrem levealder, er identificeret via dyremodeller eller er identificeret via funktionelle studier vil blive valgt. Single nucleotide polymorphism variationer i hvert enkelt gen vil blive udvalgt baseret på den genetiske variation i kaukasier (identificeres via det internationale HapMap projekt).
Delprojekt 2: For at undersøge den biologiske konsekvens af nogle af de identificerede genetiske variationer vil en række molekylærbiologiske og biokemiske studier blive udført. Der vil her være tale om undersøgelser af genudtryksniveau hos individer med forskellige genotyper (undersøgt ved RT-PCR) eller om at undersøge variationer i kodende sekvenser af generne. Til sidstnævnte vil aktiviteten af variant proteinerne blive undersøgt ved hjælp blod celle ekstrakter eller ved hjælp af rekombinante proteiner.